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丁克团队设计出可克服慢粒白血病临床耐药的新一代抑制剂 有望在国内上市
疗效现“滑坡” 耐药有新解

来源:广州日报  2019-08-08 09:43:15


丁 克


《我不是药神》这部电影让抗癌药“格列卫”广为知晓,这个针对慢性粒细胞白血病的药物能让患者的十年生存率增加90%左右。但极少人关注到的是,在至少一年以上的服药期内,不少患者遭遇着耐药问题,疗效出现“滑坡”。

为了解决“耐药性”问题,暨南大学药学院教授丁克为此奋斗十年,他的团队所设计合成的“可克服慢粒白血病(CML)临床耐药的新一代Bcr-AblT315I突变体抑制剂”,已在临床二期试验中,药物有效率超八成。该药有望在不久的将来于中国上市。今年7月,美国药品监督管理局(FDA)同意该药直接进行临床Ib试验。这意味着中国的创新药有望打入美国市场。

记忆犹新:年少“缺医少药” 此生倾心制药

在科研人员的圈子里,丁克属于“年少成名”,36岁时就获“广东省丁颖科技奖”,40岁入选广东省“南粤百杰”。今年46岁的他在10年前就已是满头白发。他这辈子为制药倾注心血,正源于年少时经历的“缺医少药”之痛。

丁克出生于河南农村家庭,“身边的邻居和亲属生病了,买不起药,被疾病折磨直到去世。这算是一种烙印,让我觉得药原来这么重要,就想着自己长大能不能从事这一行。”丁克说。

高中化学老师给他灌输了一种理念:“要做药,学好化学很重要。”而丁克的化学成绩恰好非常出色。1991年高考,满分100分的化学试卷,他考了97分。抱着投身制药的决心,丁克以超出当年全省重本线70多分的成绩考入中国药科大学。

家庭条件困难的他并没有向家里要一分钱,本科毕业后他通过打工赚钱完成了研究生学业。在研究生期间,他经历过仿制国外治疗女性乳腺癌和治疗风湿性关节炎两种药的阶段。回想过去,他说:“仿制药虽然技术更简单一些,但药必须先在国外上市,我们才能引进来。”

丁克在2001年成为复旦大学化学系与中国科学院上海有机化学研究所联合培养的有机化学博士。为了探索最前沿的制药技术,缩小中外制药水平的差距,他前往国外大学从事博士后研究,此后留在该校医学院担任研究员(Research Investigator)。

在大洋彼岸的日子里,丁克并没有忘记当初的理想。2006年3月他回国加入中科院广州生物医药与健康研究院,并于2016年来到暨南大学药学院工作。

迎难而上:“耐药性”难克服 新产品正攻克

在学术评价以论文为导向的环境里,丁克更追求产品。他定下规矩,团队科研的出发点只有两个,一是临床的需求,另一个是产业瓶颈技术问题。他常让学生多去病房里看看,只有进入一线,才知道病人缺什么。而且“到了病房才会感觉到他们对生命的渴求,就自然而然地提升了职业责任感——能不能研发更好的东西去帮助他们。”

丁克喜欢往医院跑,也结交了很多医生朋友,他想知道临床缺什么,哪方面疾病已无药可用。2008年初,丁克从中山大学附属医院等临床医生朋友那得到消息,用于慢性白血病治疗的格列卫,在服用一年多后会产生耐药性。而以达沙替尼和尼洛替尼为代表的第二代慢性白血病靶向药,依然未能解决问题。很多患者遭遇BCR-ABL融合基因T315I突变,这也成为治疗慢性白血病耐药最难以克服的基因突变,暂时无药可治。

在执行国家863项目时,丁克团队与国外同步,开始研究慢性白血病的耐药性,并在2013年做出产品。这项专利之后被转让给一家医药企业,于2016年进行临床试验。2018年,该医药企业宣布该药I期临床数据,100例病例中有效率超过了85%。如今该药已经进入临床二期试验阶段,试验的成果非常乐观,克服了一代、二代BCR-ABL抑制剂的耐药缺陷,并且没有一例出现血栓。

今年7月,该医药企业宣布收到美国药品监督管理局(FDA)通知,同意该药直接进行临床Ib试验。这意味着,中国的创新药有望打入美国市场,并且造福全球患者。

淡泊明志:论文诚可贵 好药“价”更高

多年的努力终于有了些成绩。丁克说,此生的小目标已经达成。“我们做药不是为了发多少论文,挣多少钱,而是做出产品,哪怕就对一个病人有效。”

今年3月,暨大、中科院上海药物研究所与上海某知名医药企业达成合作意向,将以近8亿元的合同金额转让抗肿瘤候选药物JND30134的全球开发权益。这个针对急性髓细胞性白血病的药物,是丁克团队与中科院上海药物研究所教授耿美玉、中国工程院院士丁健团队的最新成果。

回忆起研发历程,丁克说,他们想做适用范围更广的抗肿瘤药物,而不仅针对白血病。“我们发现几乎所有肿瘤耐药中AXL基因都起重要作用,我们想做一个小分子化合物,去抑制它的功能。”

为了实现单药对一些病人有效,研发团队决定从急性白血病入手,由他们研究的新药JND30134可同时抑制FLT3(其中FLT3抑制剂已在国外上市)和AXL基因,有望为克服急性白血病靶向治疗后的临床耐药提供新的解决方案。

新药如批准上市,因其在抑制AXL方面的功效,临床适应症可以进一步拓展,也能解决其他肿瘤耐药的问题。这一点也是被企业看好并愿掏出近8亿元的原因。

“其实研发和转让成功率很低,靠做药发财很难。”丁克知道,药学研究需要一颗坐冷板凳的决心,创新药物研究周期一般要10~15年,其中充满风险,随时要接受失败。“所以一旦从事了这个职业,一定要想清楚自己为什么做。”责任感是丁克常常对学生提起的一个词。“当人生走完时,那时你不会在乎头上有多少顶帽子,不会在乎有多少钱,不会在乎发了多少文章,你会仔细想想自己到底留下了多少东西。”丁克说道。

丁  克

暨南大学药学院教授、博士生导师、国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者特聘教授”、广东省“南粤百杰”、英国皇家化学会Fellow,荣获第十届“广东省丁颖科技奖”、第六届药明康德生命化学研究奖等。重点围绕肿瘤和代谢性疾病等重大临床需求,设计和合成同时具有生物活性和成药性的 “成(类)药性先导化合物”,为创新药物研究提供物质基础。

创新感言

在日常的科研工作中,我经常问自己为什么要开展这项研究?这项工作是否会对学科产生一点推动或解决实际问题?如果不能,为什么要去做它?我是做药物研究的,课题的来源只能是临床的需求或产业中的困难。对我而言,论文固然重要,但更重要的是能够研发出满足临床需求的新药和解决困扰产业发展的关键技术问题。

链接

在研制耐药性领域,丁克团队还有其他成果,如针对大部分非小细胞肺癌患者在使用吉非替尼、厄洛替尼等药物一年左右出现的耐药性。丁克团队的“全新特异性EGFRT790M突变抑制剂”也正处在临床二期试验阶段,临床反馈结果也很理想。

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