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中科院广州生物医药与健康研究院赖良学:未来可在猪身上培育人源器官供移植

来源:广州参考  2018-06-13 09:41:22

四色荧光小猪,亨廷顿舞蹈症小猪,能分泌人胰岛素、血清素的小猪……世界顶尖转基因动物专家之一、中科院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学说,自己是“每天与猪打交道的人”。

2001年,他成功培育出世界第一例基因敲除克隆猪,轰动一时。在此后的近20年间,他利用基因编辑技术,培育出多种可以为人类“试药”的疾病模型猪,还利用猪作为生物反应器,使其分泌出人的胰岛素等人源蛋白,为糖尿病等疾病患者带来福音。



赖良学


猪是目前为止发现的最适合为异种移植提供器官的物种,赖良学表示,在猪身上培育人源器官,再将其移植到人身上的未来不是梦。

创新故事

世界第一例基因敲除克隆猪出自他手

1992年,在解放军兽医大学研究生毕业后,赖良学考取了东北农业大学生物工程系博士,师从著名动物组织胚胎学专家秦鹏春。赖良学说,这是自己科研生涯的第一个重要节点。其后,他跟随国内最早从事干细胞研究的三位科学家之一——中科院遗传发育研究所郑瑞珍,从事干细胞研究。1995年至1997年之间,他跟随研究兽医的工程院院士殷震,开展转基因羊研究,第一次接触到分子生物学和显微注射。



一直聚焦前沿技术的赖良学在科研路上不断取得突破。2001年,在大动物克隆技术及基因编辑技术都得到突破的背景下,赖良学将这两种技术结合,成功培养出第一只敲除了半乳糖基因的克隆猪,2002年1月以第一作者身份在《science》杂志上发表了文章,继多莉羊后再次引起世界轰动。后来,哈佛大学的研究人员将基因敲除克隆猪的心脏移植到狒狒身上,狒狒的对猪器官的超急性排斥反应消失了。

赖良学同时也开创了克隆猪的培育方法。多莉羊之后,克隆猪培育技术一直不成功,赖良学琢磨许久后想到,猪是多胎动物,而且胚胎质量远不如羊,于是他大大增加了猪的胚胎移植数量,同时缩短了体外培育时间,目前已经成为世界上克隆猪培育的通用方法。

建立疾病猪模型 

找到人类退行性神经疾病的研究入口

2007年,赖良学在广州建立起自己的实验室。通过与南方医科大学顾为望教授合作,仅花了半年时间就培育出多基因修饰克隆猪,从外观上看,就是可以发四种光的“四色荧光猪”。如今,他的“猪猪宾馆”已经拥有世界上种类最多的转基因猪。“不仅如此,他还帮助其他实验室建立基因编辑的技术体系。

赖良学解释,培育转基因猪有很大的价值。在农业方面,可以通过对猪的基因改造,提高猪肉产量,改善猪肉的质量,增加猪肉的营养组份;还可以通过添加抗病基因提高猪的抗病能力,通过改变肠道基因减轻猪粪对环境的污染。 

在生物医药方面,由于猪的心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要、骨骼发育以及矿物质代谢等都与人的情况极其相似,且繁殖周期短,转基因猪对于人类有着更为重要的意义。“第一是可以进行异种器官移植,把猪的器官移植到人身上,比如把猪的肾脏、心脏、胰脏、角膜等往人身上移。第二是动物模型,通过基因敲除技术,让猪获得人的疾病,利用疾病猪模型进行人类疾病发生发展机理、疾病的药物和干细胞治疗研究。第三是产生人源蛋白,比如人的凝血因子及血清白蛋白等。第四是人源化器官的实现,即让猪体内长出人的器官。”赖良学解释。

就在前不久,转基因小猪真的成为人类研究退行性疾病的“入口”。暨南大学的“夫妻档”科学家李晓江、李世华多年来从事单基因致病的退行性疾病——亨廷顿病症的研究,但是在转基因小鼠及转基因猴子身上建立的疾病模型均不理想,不是与人的病症相距太大,就是在短时间内便死亡,难以达到筛选治疗疾病的药物的目的。2010年,这对“夫妻档”找到了赖良学,一拍即合,他们合作培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪,可以精准地模拟出人类神经退行性疾病,未来有望找到治疗帕金森、老年痴呆等疾病的方法,被誉为神经退行性疾病研究领域的“里程碑”。

利用猪生产人源蛋白取得多项突破 

未来还要用猪生产人源器官

正如赖良学所说,因为猪与人的相似性,利用猪作为生物反应器,培养人需要的高生物活性物质,是该领域科学家一直在努力的方向。

对糖尿病的治疗包括胰岛素注射和胰岛移植。猪源胰岛素曾经被广泛采用,利用猪胰岛进行异种移植治疗糖尿病的相关研究,最近也取得良好进展。但猪与人相比,胰岛素蛋白存在一个氨基酸的差异,这一氨基酸的差异使猪胰岛素在人体中的降血糖效价较低,而且长期使用容易诱发抗体产生。赖良学团队利用精确的基因编辑技术,在没有引入外源基因的情况下,对猪胰岛素基因进行了定点修饰,使猪胰腺完全分泌人胰岛素,将来可为糖尿病的治疗提供人胰岛素,同时也可以为临床异种胰岛移提供更理想的供体。

人血清白蛋白,俗称“生命制品”,是一种从健康人血中提炼加工而成的特殊药品,是危重病人的“救命药”,可以治疗失血创伤、烧伤引起的休克、肝硬化等。我国由于血浆原料短缺使白蛋白市场供应不济,造成人血白蛋白一药难求的局面。同样的,赖良学团队通过对猪的基因进行编辑,使猪完全产生人的血清白蛋白,一旦通过安全检测,就能解决人血清白蛋白短缺的问题。

通过猪产生人源化蛋白已实现,而在猪体内培育出人源化器官,再移植到人身上,则是各国都希望率先突破的领域。赖良学透露,自己目前正在主持一项国家先导项目,主要就是围绕这项技术进行。

这项技术的原理是,通过基因敲除技术,将猪某一个组织器官的基因敲除掉,使其不长这个器官,然后将人的干细胞植入猪的胚胎内,使猪的体内长出人的器官,再将长出的器官移植到有需要的患者身上。

赖良学坦言,这些技术尚处于起步阶段,在相关领域的研究上,目前大鼠与小鼠、山羊与绵羊已经实现了器官在内体的“共存”,但是人与猪之间,跨物种差别很大,进化机理也相距甚远。尽管如此,赖良学仍坚信,在转基因猪体内培育人源器官、为人类解决器官短缺的“未来”不是梦。

创新感言

我从小就好奇心很强。好奇是创新的动力。大学本科的时候,我就认定以后要走科研的道路。我做研究有两个特点,一是偏向技术和应用,我认为应该做些对社会有用的东西;二是我喜欢做“第一”,原则上别人做过的东西,我不会再做。失败对于科研来说很正常。如果做一个成功一个,就不是“科研”,而是“生产”。克服困难是科学家的一种本能。遇到某个困难的时候,我们会想法设法克服它,如果实在解决不了,就会想如何绕过它以达到最终目标,但是不会放弃。

过去十年来,随着广东省、广州市对科研的重视及不断投入,人才引进越来越便利,创新的大环境也越来越好。希望对科研领域做出贡献的人来说,广州是一个发展的好地方。

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